Конкурс научных работ 2015 года

Физико-химические подходы
к исследованию новых систем доставки лекарств

О. Ю. Селютина, Н. Э. Поляков, И. Е. Апанасенко,
М. В. Зеликман, А. В. Ким, Н. Н. Медведев, Т. В. Лешина

1. Общая формулировка научной проблемы и ее актуальность.

В настоящее время в разработке систем доставки лекарств наиболее востребованы методы повышения растворимости и мембранной проницаемости фармацевтических агентов. Гидрофобная молекула лекарства может проходить через гидрофобный липидный слой за счет пассивного транспорта (против градиента концентрации), но для этого нужно достигнуть достаточно большой концентрации лекарственного соединения во внеклеточном окружении. Однако ~40% выпускающихся лекарственных соединений классифицируются как практически нерастворимые. Тот факт, что ~85% самых популярных препаратов принимаются перорально, делает данное направление наиболее перспективным.

2. Конкретная решаемая в работе задача и ее значение.

Перечисленные проблемы решались путем использования супрамолекулярных комплексов лекарств с водорастворимыми системами доставки. Однако большое значение имеет вопрос, происходит ли усиление действия лекарственного соединения в составе комплекса только за счет повышения растворимости, или же существуют какие-то дополнительные механизмы усиления биодоступности. Хорошие результаты по повышению растворимости и биодоступности лекарственных соединений были достигнуты в комплексах с глицирризиновой кислотой (ГК). Для понимания детального механизма усиления активности немаловажную родь играет влияние средства доставки на свойства клеточной мембраны. Представленные на конкурс работы посвящены экспериментальному и теоретическому изучению этого вопроса на примере ГК. Кроме того, одна из работ цикла посвящена экспериментальному и одна теоретическому исследованию взаимодействия ГК с холестерином. Холестерин - один из важнейших компонент клеточных мембран, ответственный за их “текучесть”, поэтому вопрос взаимодействия ГК с холестерином дает существенный вклад в общую картину её воздействия на свойства клеточных мембран.

3. Используемый подход, его новизна и оригинальность.

Для изучения физических и функциональных свойств мембраны применялись разные современные физико-химические подходы. Экспериментальное исследование комплексообразования ГК с холестерином производилось методом измерения спин-спиновой ЯМР релаксации, которое очень чувствительно к изменению подвижности молекулы. Теоретическое исследование комплексообразования с холестерином производилось посредством моделирования методом молекулярной динамики. Комбинирование реального и модельного эксперимента позволяет получить более полное и наглядное представление о процессе комплексообразования. Исследование влияния ГК на проницаемость клеточных мембран производилось методом ЯМР с добавлением парамагнитных ионов. Влияние ГК на упругость клеточных мембран производилось методом атомно-силовой микроскопии в жидкости. Оба эти метода позволяют работать с живыми культурами клеток в буферном растворе, что позволяет обобщать полученные результаты на живые системы. Кроме того, методом измерения времени спин-спиновой ЯМР релаксации было исследовано изменение подвижности молекул ГК а также молекул липидов на модели липосом и на модели эритроцитов. Следует отметить, что оригинальность авторского подхода заключается комплексном применении различных физико-химических методов к исследованию механизма действия средств доставки лекарств, а разработанные авторским коллективом подходы могут быть применены для исследования взаимодействия с мембраной различных лекарственных соединений и средств доставки.

4. Полученные результаты и их значимость.

Представленные на конкурс работы вносят весомый вклад в понимание механизма воздействия средств доставки на биодоступность лекарственных препаратов. Представленные оригинальные работы (работы №2-6) демонстрируют как широкие возможности современных физико-химических методов (ЯМР, атомно-силовая микроскопия, молекулярная динамика) в исследовании влияния средств доставки на свойства клеточных мембран. так и перспективы применения полученных результатов для создания новых эффективных средств доставки на основе глицирризиновой кислоты. В частности, установлено, что ГК способна образовывать стабильные комплексы с мембранным холестерином. Также наблюдается существенное увеличение скорости прохождения молекул через клеточную мембрану в присутствии ГК и уменьшение жесткости мембраны.

5. Уровень полученных результатов в сравнении с мировым.

Коллектив авторов является признанными специалистами в области физической и супрамолекулярной химии, а также молекулярной динамики.

Представленные в обзоре работы авторов поддержаны грантами РФФИ 08-03-00372 и CRDF RUC-7067-NO-12.
Результаты, вошедшие в публикацию докладывались на следующих конференциях:
1. Erythrocytes Membrane Permeability Study Using an NMR Technique., VIII International Voevodsky Conference. Physics and Chemistry of Elementary Chemical Processes, 2012, Russia, Novosibirsk.
2. Physicochemical approaches to the study of new drug delivery systems based on naturally occurring polysaccharides and oligosaccharides. 2-nd Russian Conference on Medicinal Chemistry. 2015, Novosibirsk, Russia.
3. Mechanochemical and physicochemical approaches to drug delivery. 2015 International Conference on Green Pharmaceuticals. Deqing, China, 2015
И многих других.

6. Вклад авторского коллектива.

А.В. Душкин, Е.С. Метелева (ИХТТМ СО РАН); Д. В. Корнеев, Б. Н. Зайцев (ГНЦ ВБ “Вектор”). Вклад авторского коллектива составляет около 80%.

Список публикаций.

NMR relaxation Study of Cholesterol Binding with Plant Metabolites. O. Yu. Gluschenko (Selyutina), N. E. Polyakov, T. V. Leshina, Applied Magnetic Resonance, 2011, 41, 2. 283-294
Исследование влияния глицирризиновой кислоты на гемолиз эритроцитов и свойства клеточных мембран, О.Ю. Селютина, Н.Э. Поляков, Д.В. Корнеев, Б.Н. Зайцев, Известия АН. Серия химическая. 2014, №5, 1201-1204
Structure of dimers of glycyrrhizic acid in water and their complexes with cholesterol: molecular dynamics simulation, M. V. Zelikman, A.V. Kim, N. N. Medvedev, O. Yu. Selyutina and N. E. Polyakov. Journal of Structural Chemistry, 2015, vol. 56, №1, 67-76
Influence of glycyrrhizin on permeability and elasticity of cell membrane: perspectives for drugs delivery, O.Yu. Selyutina, N.E. Polyakov, D.V. Korneev, and B.N. Zaitsev, Drug Delivery, 2015, DOI: 10.3109/10717544.2014.919544
Исследование мембраномодифицирующей активности глицирризиновой кислоты, О.Ю. Селютина, И.Е. Апанасенко, Н.Э. Поляков, Известия АН. Серия химическая. 2015, №7, 1555-1559
Физико-химические подходы к исследованию новых систем доставки лекарств на основе природных полисахаридов. Химия в интересах устойчивого развития, О. Ю. Селютина, Н.Э. Поляков, Е.С.Метелева, А.В. Душкин. 2015, Т. 23, №5. 549-560