Актуальность и значимость.

Липидные бислои являются основой клеточных мембран. Изучение межмолекулярных пустот необходимо для понимания механизмов пассивной диффузии незаряженных частиц в мембране. Такие частицы, как например, вода, кислород, углекислый газ, играют важную роль в метаболизме, однако в отличие от ионов, способны проникать сквозь мембрану самостоятельно. Размер пустот, их ориентация, характер распределения по глубине бислоя, все это существенным образом влияет на диффузию. Существующие экспериментальные методы могут дать только весьма косвенное представление о деталях внутренней структуры мембран. Современное компьютерное моделирование (молекулярная динамика) восполняет этот пробел, представляя для изучения полно-атомные модели молекулярных систем. Следующим этапом работы является извлечение физически значимых структурных данных из таких моделей. Представленная на конкурс серия работ решает эту задачу:

1) Математические идеи, открывающие возможности количественного анализа пустот, доведены до работающих компьютерных программ [1,2,7, П1].

2) Подробно исследованы компьютерных модели различных липидных бислоев. Получены новые данные о строении пустот и их связи с химическим составом бислоя [3-10].

Развитые подходы имеют общую значимость и могут быть непосредственно использованы для работы с другими молекулярными системами [1, П1-П3].

Новизна, оригинальность, преимущества.

Исходным элементом структурного анализа в данном подходе является область Вороного – область пространства ближайшая к данному атому. Мозаика таких областей, построенных для каждого атома системы, дает инструмент для изучения межатомных пустот. Для простых систем (одинаковые атомы) метод используется давно. Обобщение метода для работы с молекулярными системами реализовано только в последние годы. Сложность этого в том, что нужно было учесть тот факт, что атомы в молекулах могут иметь разные размеры и частично перекрываться (за счет химического связывания). Не смотря на то, что в данной области работает большое количество исследователей [L1,L2], и даже существуют специализированные программы для изучения полостей (карманов) в глобулярных белках [L3,L4], приоритет в развитии данного обобщения метода принадлежит ИХКиГ. При исследовании биологических систем в литературе до сих пор используется упрощенный способ расчета пустот. Это связано с тем, что строгий расчет требует специального алгоритма. Мы разработали такой алгоритм и впервые довели его до работающей программы [1, П1]. Подобный алгоритм появился в литературе только недавно [L5].

Полученные данные о пустотах в моделях липидных бислоев являются новыми и оригинальными. Кроме стандартных характеристик пустот в мембране (профиль доли пустого пространства, распределение пустот по размерам [L6-L7]) изучен ряд других интересных свойств межмолекулярного пространства [3,4,7,8]. В частности, показано, что во всех исследуемых бислоях нет готовых перколяционных каналов даже для таких малых молекул как вода [3,5]. Вместе с тем, нередко возникают большие пустоты (объемом в несколько сотен А³), имеющие вытянутую или ветвистую форму, внутри которых может перемещаться зонд размером в молекулу воды. Показано, как характер пустот зависит от наличия в липидах ненасыщенных связей [5, 9,10]. Нетривиальным результатом является то, что добавка холестерина к бислою приводит к избирательному появлению больших пустот - только в области гидрофильных голов липидов [6].

Завершенность и обоснованность выводов.

Данная серия работ завершает развитие метода для анализа пустот в молекулярных системах, в которых необходимо правильно учитывать размер атомов и возможные перекрывания обусловленные химическими связями. Метод применен для решения задач, активно исследуемых в настоящее время. Получены новые результаты, которые проясняют общие свойства межмолекулярного пространства в липидных бислоях, а также его особенности обусловленные добавками холестерина и изменением химического состава липидов. Данный подход готов для применения к другим молекулярным объектам - молекулярным жидкостям, мицеллам, глобулярным белкам.

Объем. 10 публикаций (77стр.),

1. Anikeenko A. V, Alinchenko M. G., Voloshin V. P., Medvedev N. N., Gavrilova M. L.,. Jedlovszky P. Implementation of the Voronoi-Delauney Method for Analysis of Intermolecular Voids// Lecture Notes in Computer Science, LNCS 3045, 217-226, (2004).

2. Sega M., Jedlovszky P.. Medvedev N.N., Vallauri R.. Free volume properties of a linear soft polymer: A computer simulation study. // J. Chem. Phys. vol. 121, 2422-2427 (2004).

3. Alinchenko M.G., Anikeenko A.V., Medvedev N.N., Voloshin V.P., Mezei M., Jedlovszky P. “Morphology of Voids in Molecular Systems. A Voronoi-Delaunay Analysis of a Simulated DMPC Membrane”.// J. Phys. Chem. B, 108, 19056-19067 (2004).

4. . Jedlovszky P., Medvedev N.N., Mezei M. Properties of Phospholipid Membranes. 3. Local Lateral Structure. J. Phys. Chem. B, vol. 108, 465-472 (2004).

5. Rabinovich A. L., Balabaev N. K., Alinchenko M. G., Voloshin V. P., Medvedev N. N., Jedlovszky P., “Computer simulation study of intermolecular voids in unsaturated phosphatidylcholine lipid bilayers”, // J. Chem. Phys. 122 Article No. 084906 (2005).

6. Alinchenko M.G., Voloshin V.P., . Medvedev N.N., Mezei M., P?rtay L., and Jedlovszky P. Effect of cholesterol on the properties of phospholipid membranes. 4. Interatomic voids. // J. Phys. Chem. B, 109 (34), 16490 -16502 (2005).

7. Медведев Н.Н., Волошин В.П.,Исследование межатомных пустот в молекулярных системах. // Структура и динамика молекулярных систем. Сборник статей. Выпуск X. Ред. Вартапетян Р.Ш. и др., Часть I. С.299-304, Казань, Изд. КГУ, 2003.

8. Волошин В.П, Алинченко М.Г., Медведев Н.Н.,Жедловский,П., Рабинович А.Л. Исследование межатомных пустот в молекулярных системах. // Структура и динамика молекулярных систем. Сборник статей. Выпуск X. Ред. Вартапетян Р.Ш. и др., Часть 2. С.150-155, Казань, Изд. КГУ, 2003.

9. Рабинович А.Л., Балабаев Н.К., Волошин В.П., Медведев Н.Н. Jedlovszky P. Бислои фосфатидилхолинов, компьютерное моделирование и исследование межмолекулярных полостей. // Структура и динамика молекулярных систем". Сборник статей. Выпуск XI, Ред. Вартапетян Р.Ш. и др. Часть II.., С.52-55, Казань, Изд. КГУ, 2004.

10. Медведев Н.Н., Волошин В.П., Рабинович А.Л., Балабаев Н.К., Jedlovszky P. Распределение пустого объема и перколяция в компьютерных моделях липидных бислоев метод Вороного-Делоне. // Структура и динамика молекулярных систем. Сборник статей. Выпуск XI. Ред. Вартапетян Р.Ш. и др., Часть I. С.112-115, Казань, Изд. КГУ, 2004.

Приложение.

П1.Интернет-ресурс (программа для загрузки): http://www.kinetics.nsc.ru/mvd/SOFTS/,

П2. Приглашенный доклад, 2-nd Int. Simposium on Voronoi Diagrams, Korea, 10-13 Okt, 2005.

П3. Художественный альбом “Voronoi Art”. http://voronoi.hanyang.ac.kr/vd2005/
 
 

Список цитируемых публикаций других авторов.

L1. A. Okabe, B. Boots, K. Sugihara, S. N. Chiu. the book: Spatial tessellations: Concepts and applications of Voronoi diagrams, 2nd Edition, Probability and Statistics, Wiley, NYC, 2000, 671 pages.

L2. H. Edelsbrunner P. Koehl. The Geometry of Biomolecular Solvation. Discrete and Computational Geometry, Vol. 52, 2005 241-273.

L3. Sadoc JF, Jullien R, Rivier N. The Laguerre polyhedral decomposition: application to protein folds. Eur Phys J B. 33(3): (2003) 355-363.

L4. Sites: http://www.cs.unc.edu/~geom/voronoi, http://www.lmcp.jussieu.fr/~mornon/voronoi.html

L5. Deok-Soo Kim, Youngsong Cho, Donguk Kim. Euclidean Voronoi diagram of 3D balls and its computation via tracing edges. Computer-Aided Desing 37, 1412-1424 (2005).

L6. Pandit, S. A.; Vasudevan, S.; Chiu, S. W.; Mashl, R. J.; Jakobsson, E.; Scott, H. L. Biophys. J. 2004, 87, 1092;

L7. Falck, E.; Patra, M.; Karttunen, M.; Hyv?nen, M. T.; Vattulainen, I. J. Chem. Phys. 2004, 121, 12676.
 
 

Представления данной серии работ на в конференциях.

2005г. (3 на международных, их них 1 приглашенный)

2004г. (3 на международных, 3 на российских)

2003г. (4 на международных, 2 на российских)

2002г. (1 на международных, 2 на российских)
 
 

Поддержана грантами:

INTAS № 01-0067, CRDF NO-008-X1, РФФИ 01-03-32903, РФФИ 03-03-06128 (молодежный), РФФИ 03-03-06129 (молодежный), РФФИ 05-03-32647.