Методы синтеза азотсодержащих гетероциклических
конденсированных систем на основе нафтохинона

Е.А. Колодина, М.С. Шварцберг, Н.П. Грицан, Н.И. Лебедева, А.А. Мороз (Кем.ГУ),
И.Д. Иванчикова (ИК СО РАН), Н.В. Ивашкина, В.С. Романов

Гетероциклические соединения занимают одно из центральных мест в органической химии. Изучение этих соединений стимулируется и остается неизменно актуальным благодаря, прежде всего их колоcсальному значению для фармации. Множество природных и синтетических биоактивных веществ имеет в своей структуре полициклическое ядро, включающее пиррольное или пиридиновое кольцо, не редко в сочетании с хинонным. Задача работы состояла в разработке методов синтеза подобных индол- и хинолиндионовых структур.

Нами использован общий подход к построению гетероциклов, заключающийся в аннелировании (достраивании) конденсированной ароматической системы гетероциклом с применением в качестве ключевых интермедиатов ее виц-функциональных ацетиленовых производных. Базисным соединением служил нафтохинон, аннелирование которого возможно как по бензольному, так и хинонному кольцам (схема 1).


                                                                              Схема 1


Нами изучено 2 способа достраивания нафтохинона по бензольному кольцу пиррольным циклом. Установленно, что гетероциклизация 5-амино-6-алкинилнафтохинонов протекает, подобно индолизации антрахинона, в присутствии солей CuI в жестких условиях. Гетероциклизация другим способом происходит в отсутствие Cu-катализатора и, что существенно, в значительно более мягких условиях. Этот способ включает региоселективное присоединение втор.-амина по тройной связи и циклизацию аддуктов на адсорбенте с элиминированием амина (схема 2).

Разработан способ 5,6-аннелирования пиридиновым циклом, заключающийся в присоединении втор.-аминов к виц-амино(кетоацетиленовым) предшественникам и внутримолекулярной циклизации аддуктов в присутствии HCl-кислоты (схема 2).


                                                                                      Схема 2

Наибольшие трудности вызывала разработка метода аннелирования пиридиновым циклом хинонного кольца. Метод образования 4-диалкиламинопиридинового цикла оказался для этого непригоден. Кроме того, этот метод имеет принципиальный недостаток: диалкиламинозаместитель в пиридиновом кольце практически невозможно заменить другими функциональными группами. В связи с этим нами разработан новый общий метод построения 4-галогенхинолиновой структуры. Метод представляет тандем реакций регио- и стереоселективного гидрогалогенирования и гетероциклизации виц-амино(3-оксоалкинил)аренов. Этим методом успешно получен целевой 4-хлорзамещенный азаантрахинон (схема 3).


                                                                                       Схема 3

Общность метода продемонстрирована также синтезом 4-бромхинолина и ряда линейно и ангулярно конденсированных тетрациклических соединений. Атом галогена в полученных соединениях отличается высокой подвижностью и легко замещается различными углеводородными и гетероатомными группами.

Разработка методов построения индольных и хинолиновых структур с необходимостью должна быть дополнена развитием способов получения ключевых предшественников из достаточно доступных исходных веществ. Ниже представлена обобщенная ретро-синтетическая схема получения ключевых ацетиленовых соединений (схема 4).


                                                                                           Схема 4

В соответствии с этой схемой нами предложен и реализован эффективный способ введения атомов иода в бензольное кольцо нафтохинона.

Для ацетиленовой конденсации нафтохинона, имеющего атом иода в бензольном кольце применена модифицированная нами и удобная методика реакции Соногаширы (водный диоксан, Na2CO3, вместо Et3N, сокращение времени реакции). Разработан впервые способ кросс-сочетания 2(3)-галогенхинонов с терминальными ацетиленами.

Таким образом, нами разработаны способы аннелирования нафтохинона пиридиновым и пиррольным гетероциклами; разработан новый общий метод синтеза 4-хлор(бром)хинолинов, хинолиновых и хинолиндионовых фрагментов полициклических соединений; развиты методы получения промежуточных продуктов и осуществлен рациональный синтез N-гетероциклических конденсированных хинонов из доступных исходных веществ.

Разработаные синтетические методы расширяют возможности получения новых или ранее трудноступных гетероциклических соединений с практически полезными свойствами. В работе это иллюстрировано синтезом 2-фенил-11-феноксинафт[2,3-f]индол-5,10-диона и 2-изопропил-4,12-дифеноксинафто[2,3-g]хинолин-6,11-диона – гетероциклических аналогов известного фотохрома – 6-фенокси-5,12-нафтаценхинона. При облучении УФ и видимым светом эти соединения подвергаются обратимой арилотропной перегруппировке (схема 5).


                                                                                                     Схема 5

Фотоинициированная ана-форма феноксинафтиндолдиона отличается, что важно, относительной устойчивостью и выделена в кристаллическом виде. Для этого соединения определено соотношение пара- и ана-формы в условиях фотостационарного равновесия. Измерены квантовые выходы обеих фотохимических стадий. Оценена относительная стабильность ана-форм нового фотохрома и феноксинафтаценхинона.

Еще одно применение описанных методов – синтез аналогов алкалоида клейстофолина и природного антибиотика сампангина, обладающего уникальным фунгицидным действием. Синтезированы аминоаналоги клейстофолина. Работа в указанном направлении продолжается.

 Вклад авторского коллектива.

Е.А. Колодина – синтез и разработка методов, М.С. Шварцберг – общее руководство, Н.П. Грицан – руководство фотохимическими исследованиями, Н.И. Лебедева - синтез, А.А. Мороз – участие в планировании и анализе результатов, И.Д. Иванчикова - синтез, Н.В. Ивашкина - синтез, В.С. Романов - синтез.

Список прилагаемых статей.
  1. Е.А. Яковлева, И.Д. Иванчикова, М.С. Шварцберг. Синтез замещенных бенз[g]индол-6,9-дионов и бензо[h]хинолин-7,10-дионов гетероциклизацией ацетиленовых производных 1,4-нафтохинона // Изв. АН, Сер. хим., 2005, 412-418
  2. И.В. Ивашкина, Е.А. Яковлева, И.Д. Иванчикова, А.А. Мороз, М.С. Шварцберг. Иодпроизводные 1,4-нафтохиноны// Изв. АН, Сер. хим., 2005, 1465-1469
  3. В. С. Романов, И. Д. Иванчикова, А. А. Мороз, М. С. Шварцберг.Замещение галогена на ацетиленовые группы в хиноидном цикле // Изв. АН, Сер. хим., 2005, 1636.
  4. M.S. Shvartsberg, E.A. Kolodina. Замещение галогена на ацетиленовые группы в хиноидном цикле// Mendeleev Commun., 2008, 18, 109-111.
  5. Е.А. Колодина, М.С. Шварцберг.Синтез бензо[g]хинолин-5,10-дионов // Изв. АН, Сер. хим., 2007, 2381-2385.
  6. E.A. Kolodina, M.S. Shvartsberg, N.P. Gritsan. Synthesis and photochromic properties of 11-phenoxy-2-phenylnaphth[2,3-f]indole-5,10-dione// Mendeleev Commun., 2008, 18, 302-304.