1. Общая формулировка научной проблемы и ее актуальность.
Среди проблем медицинской химии, привлекающих сегодня внимание научной общественности, можно выделить, по крайней мере, две, для решения которых целесообразно использовать методики, развиваемые в нашем институте. Это проблема установления строения и свойств короткоживущих радикальных интермедиатов, образующихся в результате метаболизма лекарств, процессов естественного старения, а также фото и радиационного воздействий на живые системы. Другая «горячая точка» медицинской химии - это использование супрамолекулярных структур для улучшения биодоступности лекарств, а также их адресной доставки.
2. Конкретная решаемая в работе задача и ее значение.
В работе решались две задачи: первая - исследование природы радикальных интермедиатов ряда лекарственных препаратов (нифедипин и лаппаконитин) и каротиноидов, а также механизмов радикальных реакций с их участием. Вторая задача – исследование влияния комплексообразования с глицирризиновой кислотой (ГК) и арабиногалактаном (АГ) на реакционную способность включенных соединений, включая терапевтическую активность, а также на их растворимость и фотостабильность. Значимость этих исследований связана с широким использованием супрамолекулярных комплексов в биологии и медицине для улучшения свойств лекарственных препаратов. В этом смысле у глицирризиновой кислоты был обнаружен целый ряд уникальных свойств, указывающих на перспективность ее применения. В частности, зарегистрировано значительное (в десятки и сотни раз) усиление терапевтической активности блокаторов кальциевых и натриевых каналов (нифедипин и лаппаконитин) в комплексе с ГК. Комплекс симвастатина с ГК, получивший название «симваглизин», был рекомендован к использованию в качестве медицинского препарата.
3. Используемые подходы, новизна и оригинальность.
Для исследования радикальных превращений природных биологически активных соединений удобным методом является метод химической поляризации ядер (ХПЯ). Разработанные в лаборатории магнитных явлений оригинальные методики исследования таких свойств лекарственных препаратов и витаминов, как стабильность, включая фотостабильность, активность в модельных процессах и др., показывают перспективность сочетания ЯМР и ХПЯ для изучения радикальных превращений этих соединений, а также воздействия супрамолекулярного окружения на процессы с их участием (работы № 1 - 4). В настоящем цикле представлены также работы (№ 3, 5, 6), в которых с помощью химической радиоспектроскопии и других физических методов исследовано образование супрамолекулярных комплексов лекарственных препаратов (нифедипин, лаппаконитин, симвастатин, сибазон, мезапам, индометацин и азалептин), а также биологически активных каротиноидов с природными олиго- и полисахаридами.
4. Полученные результаты и их значимость.
Исследование с помощью методик ЯМР и ХПЯ (работы 2-4) показали, что комплексообразование позволяет существенно замедлить процессы фоторазложения нифедипина и лаппаконитина, т.е. уменьшить фототоксичность, которая характерна для этих препаратов. В работах №2 и №4 детально исследованы механизмы возникновения токсических активных парамагнитных интермедиатов и продуктов их превращений для лаппаконитина. Показано, что комплексообразование также существенно замедляет фотоинициируемое взаимодействие нифедипина и лаппаконитина с аминокислотами (работы №2, 3). Этот факт позволяет «пролить свет» на природу воздействия комплексообразования на лечебные свойства исследованных препаратов (работа №3). Было предположено, что комплексообразование, замедляя процесс переноса электрона между аминокислотным остатком в активном сайте рецептора и молекулой лекарства, замедляет диссоциацию лиганд–рецепторного комплекса, тем самым, приводя к уменьшению необходимой лечебной дозы. Таким образом, представленный цикл свидетельствует о целесообразности и эффективности использования методик спиновой химии и ЯМР спектроскопии для исследований в области медицинской химии. Коллектив авторов цикла находится в числе лидеров в этой области. Судя по публикациям в мировой литературе и материалам конференций, интерес к исследованиям в этой области растет.
5. Уровень полученных результатов в сравнении с мировым.
Представленные работы поддержаны следующими грантами и программами: Грант РФФИ 07-03-00583, Грант РФФИ 08-03-00372, U.S. Department of Energy, Grant DE-FG02-86ER13465, приоритетные программы фундаментальных исследований РАН: проект №4 ”Изучение супрамолекулярных комплексов растительных метаболитов и их производных с гипохолестеринимическими агентами физико-химическими методами» и проект №11: «Создание и доклинические испытания новых гипохолестиринимических агентов. Изучение механизмов их взаимодействия с клеточными рецепторами».
Материалы цикла докладывались на следующих конференциях:
- Inclusion Complexes of Carotenoids with Glycyrrhizic Acid. A new approach to drug design. International Symposium “Advances in Science for Drug Discovery”, Moscow, 2005.
- Supramolecular complexes of glycyrrhizin and biologically active molecules. IVth International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, 2006.
- Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ. VI всероссийский научный семинар «Химия и медицина», 2007 г., Уфа.
- Photostability of supramolecular complexes of some drugs and vitamins. International Conference on Molecular/Nano-Photochemistry, Photocatalysis and Solar Energy (Solar‘08). Cairo, Egypt, 2008
- CIDNP application in medicinal chemistry. Международный симпозиум по спиновой химии, август 2009, Канада.
И другие.6. Вклад авторского коллектива.
Н.Ф. Салахутдинов, Г.А. Толстиков, Т.Г. Толстикова, А.В. Ткачев, И.А. Никитина, Н.А. Панкрушина (НИОХ СО РАН); А..В. Душкин, Е.С. Метелева (ИХТТМ СО РАН); Н.А. Неверова, Е.Н. Медведева, В.А. Бабкин (Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН); Ю.И. Рагино, Е.М. Стахнева, Ю.П. Никитин (НИИ терапии СО РАМН); В.А. Вавилин, В.В. Ляхович (НИИ МББ СО РАМН). Вклад авторского коллектива составляет около 80%.
Список прилагаемых статей.
- (Обзор) Поляков Н. Э., Лёшина Т. В, Некоторые аспекты реакционной способности каротиноидов. Окислительно-восстановительные процессы и комплексообразование, Успехи химии, 75, 12, 1175-1192 (2006).
- (Обзор) Поляков Н. Э., Лёшина Т. В., Окислительно-восстановительные реакции природного алкалоида лаппаконитина, Известия РАН, сер. Химическая, 4, 608—619, (2007).
- Polyakov, N. E.; Khan, V. K.; Taraban, M. B.; Leshina, T. V., Complex of Calcium Receptor Blocker Nifedipine with Glycyrrhizic Acid, J. Phys. Chem. B., 112(14), 4435-4440 (2008).
- Polyakov N. E., Leshina T. V., Tkachev A. V., Nikitina I. A., Pankrushina N. A., Phototransformation products of alkaloid lappaconitine: multinuclear NMR study. J. Photochem. Photobiol., A: Chem., 197, 290–294, (2008).
- В.А. Вавилин, Н.Ф. Салахутдинов, Ю.И. Рагино, Н.Э. Поляков, М.Б. Тарабан, Т.В. Лёшина, Е.М. Стахнева, В.В. Ляхович, Ю.П. Никитин, Г.А. Толстиков. Гипохолестеринемические свойства комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой (симваглизин) в экспериментальных моделях, Биомедицинская химия, 54 (3) 301-313 (2008).
- А..В. Душкин, Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова, Г.А. Толстиков, Н.Э. Поляков, Н.А. Неверова, Е.Н. Медведева, В.А. Бабкин, Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых межмолекулярных комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ. Известия РАН, сер. Химическая, №6, стр.1274-1282, (2008).