1. Общая формулировка научной проблемы и ее актуальность.
При поиске эффективных медицинских препаратов ведущая роль отводится модификации природных продуктов. Эта тенденция отмечена в обзоре M. S. Butler The role of natural product chemistry in drug discovery, J. Nat. Prod. 2004, 67, 2141-2153. С другой стороны, в последние два десятилетия отмечается возрастающий интерес к соединениям с тройными связями, как перспективного класса соединений в поиске эффективных препаратов, отмечен в обширной библиографии (Dembitsky V.M., Levitsky D.O., Acetylenic terrestrial anticancer agents, Nat. Prod. Commun., 2006, Vol 1, № 5, 405-429).
С учетом отмеченных тенденций и в связи с тем, что наша Лаборатория имеет значительное число оригинальных разработок по методам синтеза разнообразных соединений с тройными связями, представляется актуальным осуществить модификацию природных продуктов путем введения в них ацетиленовых заместителей и провести скрининг полученных соединений.
Выявление основных закономерностей, связывающих структуру соединений с их реакционной способностью и/или биологической активностью, является одной из центральных фундаментальных и прикладных проблем органической химии.
2. Конкретная решаемая в работе задача и ее значение.
В работе поставлены и решены три задачи:
1) Модификация доступных соединений природного (лаппаконитина[1-3], бетулоновой кислоты [4-5] и комбретастатина–А4 [6]) и синтетического происхождения (тиазол [7]) путем введения ацетиленовых фрагментов.
2) На основе полученных производных с тройными связями осуществлена дальнейшая трансформация - синтез азот- и кислородсодержащих гетероциклов [6,8]. Решение этих двух задач имеет большое значение, т.к. позволяет получать ряды соединений с регулярно меняющейся структурой – важное обстоятельство при поиске биологически активных соединений.
3) Проведен фармакологический скрининг, как исходных ацетиленовых производных, так и синтезированных на их основе гетероциклов [5,7]. Важное значение этого раздела состоит в том, что данные о зависимости структура – биологическая активность позволит спланировать направленный синтез соединений-кандидатов для лекарственных средств.
3. Используемые подходы, новизна и оригинальность.
Оригинальность подхода состоит в направленном выборе структуры соединений, получаемых из доступных природных соединений: лаппаконитина, бетулоновой кислоты и комбретастатина–А4. Кроме того, ацетиленовые производные этих соединений не были известны. Выбор же типа биологической активности при скрининге серии новых ацетиленовых производных или конденсированных гетероциклов на их основе определен с помощью, как математического моделирования системой PASS – Prediction of Activity Spectra for Substances, так и учета предыдущих испытаний модифицированных метаболитов.
К достоинствам выбора субстратов мы относим доступность сырья для исходных синтетических или природных продуктов, а значит, и экономичность процессов (кора березы для бетулоновой кислоты, Борец северный (Aconitum septentrionale) для лаппаконитина). Оригинальность собственно метода синтеза состоит в том, что для модификации выбрана реакция этинилирования, а ее применимость не тривиальна, ввиду наличия нескольких функциональных групп и объемных заместителей в субстратах и возможности альтернативного направления реакции.
4. Полученные результаты и их значимость.
С синтетической т. зрения значимость полученных результатов заключается в разработке методов синтеза первых ацетиленовых представителей природных соединений: лаппаконитина, бетулоновой кислоты и комбретастатина–А4. Кроме того, это открывает путь к легкой дальнейшей модификации молекулы уже по кратной связи.
Результаты фармакологического скрининга на животных уникального ряда ацетиленовых производных показали перспективность метаболитов с тройными связями.
Два производных бетулоновой кислоты проявили высокую гепатопротекторную и противовоспалительную активность (выше применяемых стандартов), производное комбретастатина–А4 антихолестазную, а два ацетиленилтиазола ярко выраженную противовоспалительную активность.
Эти данные говорят о том, что модификация путем введения ацетиленовых остатков является перспективной, и в этом состоит значимость полученных результатов с фармакологической т. зрения [5,7].
5. Уровень полученных результатов в сравнении с мировым.
Признание мирового уровня результатов исследований нашей лаборатории в области медицинской химии подтверждается персональными приглашениями прочесть лекции в ведущих университетах Европы (Thessaloniki University, May 2004, Greece, Slovenian Academy of Sciences and Arts, Ljubljana. June 2007. Slovenia, Bordeaux University, September 2008. France), Африки (North-West University Potchefstroom, September 2006. South Africa, Professor Douglas W. Oliver), Австралии (Cairns University, December 2007. Australia).
Ключевой стадией в разработке методов синтеза исходных ацетиленовых соединений является металло-комплексный катализ. Опубликована известная монографии (L.Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse. Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis; Springer-Verlag. 1998, 335p.), и ряд обзоров, подтверждающих мировой уровень, наших разработок в этой области. Кроме того, о высоком уровне исследований авторов свидетельствует и независимая внешняя экспертиза – получение престижных грантов по этой тематике, в том числе, зарубежных: грант РАН 2009-2011, грант РФФИ 2007-2009 гг., грант Минобрнауки РФ 2006-2007гг., Интеграционные гранты СО РАН 2004-2006, 2007-2009 гг., Grant NATO, Greece, 2004 г, Грант НОЦ-CRDF RUXO-008-NO-06. 2007-2009.
Актуальность и мировой уровень наших исследований в области медицинской химии также отражают неоднократные представления работ лаборатории СПАС на известных российских и зарубежных форумах с приглашенными докладами (см. приложение к списку литературы).6. Вклад авторского коллектива.
Вклад сотрудников СПАС составляет 75%, вклад сторонних соавторов - 25%.
Соавторы работы, не являющиеся сотрудниками ИХКГ СО РАН.
A.Geronikaki, D.Hadjipavlou-Litina (Aristoteles University of Thessaloniki, Greece), Б.В. Поройков (Институт Биомедицинской химии РАМН, Москва), Э.Э.Шульц, М.М. Шакиров, И.В.Сорокина, Т.Г.Толстикова, Д.С.Баев, Г.А.Толстиков, С.А.Осадчий, Е.В. Полухина ( НИОХ, Новосибирск), I.V.Alabugin.(Florida State Univ., USA)Список прилагаемых статей.
- С.Ф.Василевский, С.А.Осадчий, Э.Э.Шульц, Е.В.Полухина, А.А.Степанов, Г.А.Толстиков. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина. ДАН, 2007, том 415, №4, с.1-6.
- С.А.Осадчий, Э.Э.Шульц, С.Ф.Василевский, Е.В.Полухина, А.А.Степанов, Г.А. Толстиков. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез ацетилениллаппаконитинов. Изв. РАН. Сер. хим. 2007, № 2, с.344-348.
- С.А.Осадчий, Э.Э.Шульц, Е.В.Полухина, М.М.Шакиров, С.Ф.Василевский, А.А.Степанов, Г.А.Толстиков. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез 3-арилпроп-2-инил-диалкиламинов на основе алкалоидов. Изв. РАН. Сер. хим. 2007, №6, С.1215-1227.
- С.Ф.Василевский, А.И.Говди, Э.Э.Шульц, М.М.Шакиров, И.В.Алабугин, Г.А.Толстиков. Синтез первых представителей ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. ДАН. 2009. т.424, №5, стр. 631-635.
- S.F. Vasilevsky, A.I. Govdi, E.E. Shults, M.M. Shakirov, I.V. Sorokina, T.G. Tolstikova, D.S. Baev, G.A. Tolstikov, I.V. Alabugin. Efficient synthesis of the First betulonic acid–acetylene hybrids and their hepatoprotective and anti-inflammatory activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry.17, 2009, 5164-5169.
- С.Ф. Василевский, М.П. Давыдова, Г.А. Толстиков. Гетероциклические аналоги комбретастатина А-4.. ХГС. 2008. № 10, с.1545-1549
- A. Geronikaki, S. Vasilevsky, D.Hadjipavlou-Litina, A.Lagunin, V.V.Poroikov.Synthesis and anti-inflammatory activity of ethynylthiazole. Chemistry of Heter. Comp. 2006,.v.42, №5, p.675-680.
- S. F. Vasilevsky. Two Alternative General Synthetic Approaches for Preparation of Biological Active Benzo- and Azolopyridazine’s Derivatives. Medicinal Chemistry Research. v.12, p.228-229. (2004),