Синтез кислород- и серусодержащих
конденсированных гетероциклов на основе
ацетиленовых производных хинонов

Шварцберг М.С., Иванчикова И.Д., Мжельская М.А.

Институт химической кинетики и горения Сибирского отделения РАН
630090, Новосибирск, ул. Институтская, 3
тел.: (3832) 333-349, е-mail: shvarts@kinetics.nsc.ru

4Н-Антра[1,2-b]пирановая система представляет циклический остов природных противоопухолевых антибиотиков группы кидамицина [1–3] и их биологически активных аналогов, получаемых биохимическими способами [4–6]. В связи с этим нами изучены возможные пути построения этой системы с применением в качестве ключевых предшественников ацетиленовых производных антрахинонов. Такими ацетиленовыми производными, очевидно, могут быть доступные 2-ацилэтинил-1-гидроксиантрахиноны. Простейший путь превращения этих ацетиленовых кетонов в целевые продукты – циклизация в условиях гидратации по тройной связи.
На модельном примере бензоилэтинилпроизводного 1a показано, что реакция легко протекает при непродолжительном нагревании в конц. H2SO4. В тех же условиях возможно препаративно одностадийное получение антрапирантрионов 2a,3 из предшественников ацилэтинил(гидрокси)антрахинонов 1b,c, имеющих ацильную защиту гидроксильной группы. Выходы трионов 2a,3 70–90%.

Схема 1

Этот метод образования γ-пиронового кольца, к сожалению, малопригоден для соединений, которые содержат группы, чувствительные к кислотам. В то же время, кидамициновые антибиотики имеют в положении 2 антрапиранового ядра непредельные или эпоксидные заместители и поэтому применение сильнокислых сред в процессе их получения едва ли возможно. В иных же условиях исходные ацетиленовые кетоны, имеющие тройную связь в α,β-положении заместителя, более склонны циклизоваться с замыканием 5-членного, нежели 6-членного гетероцикла.
Было предположено, что перемещение в ацетиленовом кетоне карбонильной группы из γ- в α-положение облегчит образование пиронового кольца и позволит осуществить циклизацию в достаточно мягких условиях. 1-Гидрокси-2-(1-оксо-3-фенилпропинил)антрахинон 4a был получен изомеризацией 2-бензоилэтинил-1-гидроксиантрахинона 1a. Способ изомеризации включает присоединение амина, получение иминиевой соли 5 действием на аддукт 6 POCl3 и ее щелочной гидролиз [7].
Однако, как оказалось, получение 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-фенилпропинил)-антрахинона 4a этим путем сопровождается его частичной циклизацией в 2-бензилиденантра[1,2-b]фуран-3,6,11-трион 7. Кетон 4a полностью циклизуется в антрафурантрион 7 в присутствии CuCCPh в толуле при нагревании.

Схема 2

Таким образом, перемещение карбонильной группы в ацетиленовом кетоне не устраняет возможность образования 5-членного фуранового цикла, а рассмотренный метод не позволяет однонаправленно и с высоким выходом получать этот кетон. 
Циклизации продукта в процессе изомеризации можно избежать, введя защиту гидроксильной группы в исходных ацилэтинильных соединениях. Тем не менее, этот метод получения антрахинонилацетиленилкетонов не может иметь общего значения, так как при замене в исходных кетонах фенильной группы реакционными непредельными, эпоксидными и др. группами неизбежно взаимодействие последних с реагентами, применяющимися в многостадийном процессе изомеризации.
Поэтому был разработан альтернативный путь синтеза гидроксиантрахинонилацетиленилкетонов 4, заключающийся в каталитическом ацилировании терминальных ацетиленовых соединений хлорангидридом 1-метоксиантрахинон-2-карбоновой кислоты 8 с последующим снятием метильной защиты гидроксильной группы. Первая стадия проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI и Et3N в бензоле при 10–20C; выходы 9a-d 67–87%.

Схема 3

Полученные виц.-ацилэтинил(метокси)антрахиноны 9a-d, благодаря присутствию карбонильной группы в -положении непредельного заместителя, деметилируются под действием кислот Льюиса в исключительно мягких условиях (выходы 4a-d 55–90%).
Для нахождения общего способа циклизации, приложимого к лабильным высоконепредельным гидроксикетонам, было изучено превращение 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-фенилпропинил)антрахинона 4a в фенилантрапирантрион 2a в различных условиях.
Очевидно, что для направленного образования 6-членного цикла необходимо сближение в пространстве кислорода гидроксильной группы и атома углерода в -положении кетоацетиленового заместителя. Это легко достигается присоединением вторичного амина, например пиперидина, по тройной связи исходного кетона. Показано, что получающийся аддукт – 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-пиперидино-3-фенилпропенил)антрахинон 10 циклизуется с замыканием γ-пиронового кольца как в сравнительно мягких условиях кислотного гидролиза, так и путем основно-каталитического внутримолекулярного нуклеофильного замещения диалкиламиногруппы. Однако наиболее мягким способом является циклизация аддукта на адсорбенте – SiO2. Аддукт наносится на адсорбент в CHCl3 и элюируется после изменения цвета адсорбированного вещества. Выход 2-фенилантра[1,2-b]пиран-4,7,12-триона 2a 82%.

Схема 4

Разработанный метод, включающий нуклеофильное присоединение вторичного амина по тройной связи и циклизацию аддукта на силикагеле, с успехом распространен на гидроксиантрахинонил(винилэтинил)кетоны 4b-dи открывает путь к решению проблемы построения антра[1,2-b]пиран-4,7,12-трионовой системы, содержащей как и в биоактивных природных соединениях в положении 2 непредельные заместители.

Известно, что введение атома серы в фармакофорную гетероциклическую структуру может изменять характер биологической активности соединения или снижать побочный эффект лекарственного препарата при сохранении его основного действия. Учитывая это, мы сочли целесообразным проверить возможность синтеза тиопирановой структуры используя тот же "ацетиленовый подход". В качестве базисных ацетиленов были выбраны 2-(1-оксоалкин-2-ил-1)-1-хлорантрахиноны 11a-e. Эти кетоны получали ацилированием терминальных ацетиленов хлорангидридом 1-хлорантрахинон-2-карбоновой кислоты 12 в системе Pd(PPh3)2Cl2-CuI-NEt3-бензол с выходами 55–70%. В положении 1 антрахинона атом хлора подвижен и может легко замещаться под действием нуклеофилов. В оксоалкинильных производных он дополнительно активирован соседним заместителем. С другой стороны, тройная связь в заместителе имеет повышенную электрофильность и также легко способна взаимодействовать с нуклеофилами. Поэтому предполагалось, что 2-(1-оксоалкин-2-ил-1)-1-хлорантрахиноны 11 должны вступать в реакцию циклоконденсации с Na2S в мягких условиях, что особенно важно в синтезе гетероциклов, имеющих химически чувствительные заместители. 
Установлено, что хлорацетиленовые кетоны 11a-e энергично реагируют с Na2S в 95%-ном этаноле при кратковременном нагревании (выходы 13a-e 55–90%).

Схема 5 

При циклоконденсации образование 5-членного гетероцикла не наблюдается.
Таким образом, гетероциклизация ацетиленовых кетонов производных антрахинона является удобным методом построения антрапирановой и антратиопирановой структур, в том числе содержащих в положении 2 химически лабильные заместители.

Литература

1.	Hoyakawa I., Furukawa M., Ohta G., Tetrahedron 1975 31 2989.
2.	Brill G.M., McAlpine J.B., Whittern D.N., Buko A.M., J. Antibiot. 1990 43 229.
3.	Sequin U., Tetrahedron 1978 34 761.
4.	Патент Японии 61/189280; Chem. Abstr. 1987 106 65844e.
5.	Патент Европы 326173; Chem. Abstr. 1990 113 22200u.
6.	Патент Японии 61/224992; Chem. Abstr. 1987 106 137013h.
7.	Шварцберг М.С., Феденок Л.Г., Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990 2094.