Изучение регионаправленности новых многоканальных каскадных реакций ацетилениларенов с нуклеофилами
(цикл работ 2004-2009гг.)

С.Ф.Василевский, Д.С.Баранов, Т.Ф.Михайловская, А.А.Степанов, Г.А.Богданчиков
(Фамилии и адреса соавторов вынесены в приложение перед списком литературы)

1. Общая формулировка научной проблемы и ее актуальность.

Гетероциклические конденсированные соединения занимают одно из важнейших мест в органической химии, они широко распространены в природе, функционируют в живых организмах и успешно применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека. Поэтому разработка эффективных методов их синтеза и выявление закономерностей построения аннелированных гетероциклов, расширение областей их применения приобрели несомненную актуальность, и в настоящее время является важной фундаментальной проблемой.
Одной из важнейших задач органической химии является поиск корреляций структура-свойства, которые расширяют наши знания о взаимосвязи между строением соединения и его реакционной способностью. В рамках настоящего цикла работ решается проблема выявления зависимости направления гетероциклизации в зависимости от внутренних (структура субстрата и заместителей) и внешних параметров (рН среды, температура и др.).

2. Конкретная решаемая в работе задача и ее значение.

В работе поставлены и решены 3 основные задачи:
1). Разработка методов синтеза активированных ацетилениларенов и –гетаренов, содержащих сближенные (по отношению к тройной связи) функциональные группы (NHС(=NH)NH2 [1,2], (-CONHNH2 [3-6], -CONH(ОН) [7], -NH2 [8, 9]). Наличие α- и β-углеродных атомов тройной связи в субстрате и нуклеофильных групп, способных присоединятся к кратной связи, обеспечивают повышенный отклик этой системы на воздействие внутренних и внешних факторов при циклизации.
2). Изучение закономерностей влияния этих факторов на направление новых реакций циклоизомеризации для этих соединений. Для количественной оценки региоселективности присоединения N- и P-нуклеофилов к ацетиленам привлечены квантово-химические расчеты [1,2, 10].
3) Исследование общности, особенностей и ограничений для открытых нами гетероциклизаций и сопровождающих их перегруппировок, протекающих при циклизации ацетиленовых производных в ряду бензола, 9,10-антрахинона и пиразола [1-9]. Значение решения поставленных задач состоит в том, что это позволяет расширить и круг реакций циклоизомеризации, и круг соединений, вовлекаемых в эти превращения, выявить зависимость направления этого процесса от электронных и стерических параметров, природы конденсирующих средств и других условий реакции. Понимание закономерностей гетероциклизаций позволяет пополнить базу данных важной теоретической концепции циклообразования, известную под названием правил Болдвина (Baldwin J.E. Rules for Ring Closure. J. Chem. Soc. Commun.1976. р.734-736) открывает новые пути к направленному синтезу труднодоступных полигетероциклических систем с регулярно меняющейся структурой и имеет фундаментальное значение для решения стержневых вопросов строения молекул и реакционной способности.

3. Используемые подходы, новизна и оригинальность.

Общий подход к разработке исходных соединений, состоит в выборе оптимальной структуры субстрата (ацетиленовый фрагмент и сближенная функциональная группа в виц.- или пери-положении), рациональной последовательности реакций и подбор реагента, обеспечивающего многоканальные превращения.
 Исходные ацетиленовые производные были получены по реакции Соногаширы из соответствующих галоидаренов(гетаренов) и терминальных ацетиленов[11,12], в том числе с использованием разработанного нами (совместно с ИХ СО РАН, г.Иркутск).нового катализатора кросс-сочетания – бис[трис(Z-стирил)фосфин]палладий дихлорида [13]. Новизна и оригинальность используемого подхода на заключительной стадии циклизации состоит в выборе трех-центрового реагента – гуанидина, который обеспечил протекание новых каскадных многоканальных превращений. Именно это обстоятельство привело к образованию по этой реакции 8 конденсированных циклов, шесть из которых не были известны. Следует подчеркнуть, что реакции гуанидина с пери-ацетиленил-9,10-антрахинонами вообще ранее не изучались и, таким образом, носят пионерский характер.

4. Полученные результаты и их значимость.

Полученные результаты носят неординарный характер, который подтверждается открытием нескольких новых циклизации и перегруппировок:
1. Открыты новые каскадные многоканальные реакции пери-ацетиленил-9,10-антрахинонов с гуанидином. Интригующей и уникальной особенностью этой реакций является обнаружение амида, т.е. имеет место образование новых шести(!) связей, в то время как для классических реакций соединений с тройными связями, образуются две или четыре новые связи [1, 10].
2. Найдена новая перегруппировка продукта 5-exo-dig циклизации гидразидов о-ацетиленилбензойных кислот в диазинон – продукт 6-exo-dig циклизации. Процесс включает последовательно нуклеофильную атаку, открытие цикла, рециклизацию и сдвиг протонов [2-4].
3. Показано, что, в отличие от бензольных аналогов, производные гидразида алкинилпиразола приводят к бис(пиразолилдиазепинонам). Это новый способ образования С-С-связи, причем в отсутствие кислорода [4].
4. В условиях реакции кросс-сочетания антраизоксазолов с алкинами-1 обнаружена неожиданная новая дигидроциклизация, протекающая через каскадный процесс кросс-сочетания-циклизации-дигидрорециклизации, приводящая к антрапирролам [6].
Важным синтетическим результатом найденных перегруппировок является то, что простые прекурсоры позволяет получать бензо-пирролидоны, -пиридазиноны или -диазиноны, антра-пирролы и –пиридины, в том числе, аналоги природных Isoaporphines и Sampangine алкалоидов – перспективные системы в поиске эффективных биологически активных соединений. С фундаментальной точки зрения эти результаты расширяют наши представления о закономерностях реакций циклообразования (правила Болдвина).

5. Уровень полученных результатов в сравнении с мировым.

В решении поставленных задач ключевой стадией является разработка методов синтеза исходных соединений – функционализированных ацетилениларенов и -гетаренов. В настоящее время наиболее удобным препаративным методом синтеза арилацетиленов является Сu-Рd-катализируемые реакции кросс-сочетания (реакция Соногаширы). В этой области наши работы находятся на мировом уровне, что подтверждается публикациями, посвященными этим методам: монографии (L.Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse. Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis; Springer-Verlag. 1998, 335p.), нескольких обзоров (Усп. Хим. 1990, т.59 39-65.. Adv. Het. Chem. 2002 ,Vol.82, 1-99. Modern Problems of Org. Chem., Ed. A.A.Potekhin, St.-Petersburg. VVM, 2004. 177-192) и др. публикациями в высоко рейтинговых ведущих изданиях.
 Мировой уровень исследований авторов подтверждается также независимой внешней экспертизой – получением престижных грантов по этой тематике (синтез и свойства арил- и гетарилацетиленов): грант РФФИ 2007-2009 гг., грант Минобрнауки РФ 2006-2007гг., Интеграционные гранты СО РАН 2004-2006, 2007-2009 гг., Grant NATO, Greece, 2004 г, Грант НОЦ-CRDF RUXO-008-NO-06. 2007-2009 Подтверждением признания актуальности и мирового уровня наших исследований в области синтеза и изучения свойств ацетиленовых производных являются неоднократные представления работ лаборатории СПАС на известных российских и зарубежных форумах с приглашенными докладами (см. приложение к списку литературы).

6. Вклад авторского коллектива.

Вклад сотрудников СПАС составляет 75%, вклад сторонних соавторов - 25%.
Соавторы работы, не являющиеся сотрудниками ИХКГ СО РАН.
 В.И.Маматюк, Ю.В.Гатилов (НИОХ, Новосибирск), Г.В.Романенко (МТЦ СО РАН, Новосибирск), Б.А,Трофимов, С.Ф.Малышева, Н.К.Гусарова, Н.А.Белогорлова, В.Б.Кобучев, Б.Г.Сурков, И.А.Ушаков.(ИХ СО РАН, Иркутск), Л.М.Горностаев, Е.В.Арнольд (КГПУ, Красноярск), M.Manoharan, I.V.Alabugin.(Florida State Univ., USA) С.В.Кляцкая и Е.В.Мшвидобадзе (адреса места работы не известны), D.W. Knight, Cardiff Univ., England. J.Elguero, Institute Chem. Med. Spain.

Список прилагаемых статей.
  1. S.F.Vasilevsky, D.S.Baranov, V.I.Mamatyuk, Y.V.Gatilov, I.V.Alabugin. An Unexpected Rearrangement which Disassembles Alkyne Moiety Through Formal Nitrogen Atom Insertion between Two Acetylenic Carbons and Related Cascade Transformations: New Approach to Sampagine derivatives and Polycyclic Aromatic Amides. J. Org. Chem. 2009, v. 74, p.6143-6150.
  2. D.S. Baranov, V.I. Mamatyuk, Y.V.Gatilov, S.F.Vasilevsky. Multichannel reaction of 1-(3’-hydroxy-3’-methylbutynyl)-9,10-anthraquinone with guanidine. Mend. Com. 2009. 19, p.326-328.
  3. S.F.Vasilevsky, T.F Mikhailovskaya, V.I. Mamatyuk, G.A. Bogdanchikov, M. Manoharan, I.V. Alabugin. Competition between 5-Exo and 6-Endo-dig Anionic Cyclizations of Hydrazides of o-Acetylenyl Benzoic Acids and Based-catalyzed Fragmentation/Recyclization of the Initial 5-Exo-Dig Products. . J. Org. Chem. 2009, v. 74, p.8106-8117.
  4. С.Ф.Василевский, Т.Ф.Михайловская. Неожиданное направление циклизации гидразидов о-этинилбензойных кислот под действием оснований. Химия гетероц. соед. 2009. №1, с. 67-70.
  5. С.Ф.Василевский. 6-Амино-1-метил-5-R-пиридо[3,4-с]пиразол-7-оны и 1-метил-4-R-пиразоло[3,4-d]пиридазин-7-оны. //Азотсодержащие гетероциклы. Изд. IBS PRESS. Москва, под ред. В.Г. Карцева, 2006, том 2. В главе «Избранные методы синтеза». С.320.
  6. S.F.Vasilevsky E.V.Mshvidobadze, V.I.Mamatyuk, G.V.Romanenko, Jose Elguero Unexpected results in the heterocyclization of 5-acetylenylpyrazole-4-carboxylic acid hydrazides under the influence of CuCl: Formation of diazepinones and dehydrodimerization into the corresponding bis(pyrazolo[4,3-d][1,2]diazepinones). Tetr. Letters. v 46, 2005, 4457-4459.
  7. E.V.Mshvidobadze,. S.F.Vasilevsky, J.Elguero, A new route to pyrazolo[3,4-c]- and [4,3-c]pyridinones via heterocyclization of vic-substituted hydroxamic acid of acetylenylpyrazoles. Tetrahedron, 2004, v.60, p. 11875-11878.
  8. А.А.Степанов, Л.М.Горностаев, Е.В.Арнольд, С.Ф.Василевский. 1-Амино-2-фенилацетиленил-4-R-9,10-антрахиноны. //Азотсодержащие гетероциклы. Изд. IBS PRESS. Москва, под ред. В.Г. Карцева, 2006, том 2. В главе «Избранные методы синтеза». С.427.
  9. S.F.Vasilevsky, L.M.Gornostaev, A.A.Stepanov, E.V.Arnold, I.V.Alabugin. Unmasking of aminoanthroquinone moiety through a ring-opening in presence of copper salts and a subsequent cross-coupling/recyclization cascade. Tetr Lett. 2007, v.48 p.1867-1870.
  10. B.А.Trofimov, S.F.Malysheva, N.K. Gusarova, N.A. Belogorlova, .S.F.Vasilevskii, V.B.Kobychev, B.G.Sukhov, I.A.Ushakov. Free-radical Addition of Phosphine Sulfides to Aryl and Hetaryl Acetylenes: Unprecedented Stereoselectivity. Mend. Comm. 17, 2007, p.181-182.
  11. S.F.Vasilevsky, S.V.Klyatskaya, Jose Elguero. One-pot Synthesis of Monosubstituted Aryl(hetaryl)acetylenes by Direct Introduction of the C=CH Residue into Arenes and Hetarenes. Tetrahedron, v.60, p.6685-6688, 2004.
  12. С.Ф.Василевский, С.В.Кляцкая. Гетарилалкины-1. //Азотсодержащие гетероциклы. Изд. IBS PRESS. Москва, под ред. В.Г. Карцева, 2006, том 2. В главе «Избранные методы синтеза». С. 319-321.
  13. Boris А. Trofimov, Sergey F. Vasilevskii, Nina K. Gusarova, Svetlana F. Malysheva, Denis S. Baranov, Victor I. Mamatyuk, Yurii V. Gatilov. Complex of tris(Z-styryl)phosphine with PdCl2: a novel prospective catalyst for the Sonogashira reaction. Mend. Comm. 2008. v.18, .№ 6, p. 318-319.
 Результаты, представленные на Российских и Международных конференциях.
1. L.M.Gornostaev, V.A.Beresnev, T.N.Lavrikova, A.A.Stepanov, Vasilevsky S.F. Synthesis of pyrroloantraquinones and molecular rearrangements of 3-N-nitrosoalkylaminoantra[1,9-cd]isoxazol-6-ones 9th Ibn Sina Int. Conf. of Heter. Chem., 11-14 Dec., 2004, Sharm El-Sheikh, Egypt. (Invited Lecture).
2. Vasilevsky S.F., A.A.Stepanov. Unknown Directions in Well-known Reactions of Compounds with Triple Bonds 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Thessaloniki, Greece, 27-30 August, 2006. 1-IL6. (Invited Report).
3. Василевский С.Ф. Необычные превращения в классических реакциях с участием ацетиленовых соединений. IХ Всероссийская научно-практическая конференция, 14-16 мая 2008г., Томск (Пленарный доклад).
4. С.Ф. Василевский, Т.Ф. Михайловская. Синтетические и механистические аспекты реакций циклизации виц.-функционально-замещенных арил- и гетарилацетиленов. Международная Конференция «Химия с кратными углерод-углеродными связями». С.-Петербург, 15-19 июня 2008г. (Приглашенный доклад).
5. S.F.Vasilevskiy. Influence of Pd- and Cu-organointermediates on direction of the cross-coupling of terminal acetylenes with haloarenes. II. Zing Conference on Organometallic Chemistry, Antigua, 8-13th March, 2009. (Invited Report ).